La chiesa di S. Paolo alla regola è una chiesa antichissima, la cui origine si riannoda, secondo una antica tradizione, alla predicazione di Paolo a Roma, perché sorge appunto in un luogo che fu uno degli antichissimi quartieri ebraici della città, dove incominciava, ordinariamente, la predicazione apostolica.Negli scavi effettuati dal 1978 al 1982 sono emerse murature stratificate che attestano quattro piani di edificazione, con destinazioni d'uso che variarono nel tempo, su un tracciato stradale che è quello conservatosi fino ai nostri giorni. L'utilizzo originario di questo territorio, fin dall'epoca di Augusto, fu a magazzini ed attività connesse alla vita del Tevere, come la fabbricazione di tende e vele, mestiere che era tra quelli esercitati dagli Ebrei stabiliti in questo luogo, e nel quale pare che Paolo fosse esperto.La memoria della presenza in questo luogo di Paolo, giunto a Roma per appellarsi al giudizio di Cesare - in quanto cittadino romano - dopo la prigionia a Gerusalemme, fu conservata trasformando in oratorio e poi in chiesa nel IV secolo, con papa Silvestro, il luogo in cui egli aveva abitato e scritto alcune delle sue lettere: ai Colossesi, a Filemone, agli Efesini e ai Filippesi.

All'interno della chiesa si indica ancora oggi la stanza dell'apostolo trasformata in cappella.